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FDA发布受COVID-19大流行影响的临床试验统计学指南

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发表于 2020-6-25 20:56:17 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
对于受到COVID-19大流行影响的临床试验,申办方应如何借助统计学工具,在做到在数据应收尽收的同时,维持试验的完整性,减轻COVID-19公共卫生紧急状态对临床试验的影响,把损失降到最小。

6月17日,FDA发布立即生效的《行业指南:COVID-19突发公共卫生事件期间临床试验的统计学考虑要点》,为受到COVID-19大流行影响的临床试验申办方提供相应的实操建议。

这份指南文件,遵循FDA发布的在流感大流行期间进行临床试验的指南。FDA于今年3月18日发布在COVID-19大流行期间开展临床试验的指南,之后多次修订、更新。但这份面向行业、研究机构和伦理审查委员会(IRB)的主要侧重于如何保护患者和减轻COVID-19大流行的影响;而6月17日新公布的统计学考虑要点指南,则侧重于帮助申办方处理试验变更时的统计学考虑要点。

COVID-19大流行,可能对相关临床试验主要终点与次要终点的分析与解读造成影响。在申办方考虑对临床试验做出变更的情况下,为确保能够客观、准确地解读临床试验结果,避免带有不确定性的统计量化情况发生,指南阐述了针对拟采用变更的统计学考虑要点。FDA强调,申办方应与相关的审评部门,讨论所有拟采用的方案变更与统计学分析变更。

指南明确指出,为确保试验的完整性,申办方应前瞻性地做好计划,以应对COVID-19大流行对实现试验目标能力的影响。对于将会影响到主要或关键次要终点的变更,应以方案修订或器械临床研究豁免(IDE)补充申请的形式提交。应在锁定数据库之前,以及对揭盲中期分析进行修改之前,更新统计学分析计划。更新的统计学分析计划,应反映对主要或关键次要终点分析的情况。

FDA还表示,申办方应避免对临床试验进行任何修改,以免对研究结果的解读产生偏倚。总体上,对于盲法试验,基于所揭示的疗效大小的信息,或基于治疗臂提供的信息进行的修改,有可能会导致偏倚。指南提供了对试验做出修改,以解决COVID-19大流行造成的影响时应该加以考虑的数据列表。这份数据列表,包括各治疗臂汇总的总结、受试者治疗终止或中断、参与者退出以及具体的试验终点的相关内容。临床试验场所关闭和供应中断的情况,也应考虑在内。此外,指南还提供了几种设计和分析策略,用于评估受COVID-19大流行影响的试验中的主要和关键次要终点。

指南明确表示,在受试者层面采集具体信息至关重要。这些信息将用于阐明与COVID-19相关的基线后事件的背景、原因,例如停止治疗、退出试验、使用替代或补救治疗、错过终点确认,以及采用替代终点确认方法。指南同时指出,这类信息可能有助于解决潜在的偏倚,也可用于敏感性分析。指南阐述的其它策略,包括如何处理由于样本量较小,或由于随访持续时间较短而导致的统计功效损失(loss of statistical power);如何对早期停止的试验进行统计分析,或在试验中增加临时分析;大流行后增加入组人数或延长随访的注意事项;如何处理缺失的终点确定、临床试验用医药产品的供应中断;以及需要对端点的定义和确定进行修改的情况。
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