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口服微生物组疗法迎重要突破 能否成为新药开发的下一个宝藏?

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发表于 2020-6-25 20:55:22 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
近日,口服微生物组疗法CP101获得首个关键性临床试验积极结果,单次给药在复发性艰难梭菌感染(CDI)患者中74.5%在第8周达到了持续的临床治愈。这对整个微生物组领域都是一个重要突破,因为它证明了一种基于微生物组的药物能够带来具有临床意义的症状改善。

众所周知,人体生活着数以亿计的微生物,它们与人体相互作用,并密切影响着我们的生命健康。于是,能够杀死特定微生物的抗生素应运而生,成为20世纪最伟大的医学发明之一。那么反之,补充特定微生物的微生物组疗法,能否成为下一个激动人心的研究领域?

答案是肯定的。此前,美国、加拿大、中国等国家级微生物组计划已纷纷启动,该疗法更是问鼎克利夫兰医学中心(Cleveland Clinic)公布的“2017十大医疗科技创新”榜首。今天,我们将带大家了解这个领域究竟有多大的潜力。

微生物与健康——一个宏大、未被了解的生物学领域

微生物包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体。它们对于人体健康的影响意义重大,一些“好”微生物可以帮助人体消化食物、抵抗外来入侵者等,一些“坏”微生物则会引起身体不适或者让人生病。这可不仅仅是勤洗手、多通风,避免被细菌和病毒感染这么简单。

肠道是微生物寄生人体的重要场所之一。对于研究微生物组的科学家来说,肠道微生物就像身体中的另一个重要器官,他们甚至将肠道微生物基因组称之为人体的“第二基因组”。一些疾病如炎症性肠病(IBD)或者重复艰难梭菌感染,会引起肠道中微生物的构成发生变化,进而引发微生物种群失调(dysbiosis)。不同人的肠道菌群对吃下去的药物也会产生不同的影响,这也是不同患者之间常会有用药“个体差异”的原因。

今年1月,顶尖学术期刊《科学》发表的一篇文章提出,许多通常属于“非传染性”的疾病,比如肥胖、糖尿病、心血管疾病,也有可能通过微生物在人与人之间传播。这些科学家提供的证据表明,在人类肠道内与我们共同生存的各种细菌、真菌和病毒,有可能是造成非传染性疾病社会传播的一个重要因素。

除了肠道菌群,鼻腔微生物群也在呼吸道健康中扮演了一定的角色。另外,科学家们还在肿瘤中发现许多细菌的存在,甚至连中枢神经系统性疾病如帕金森病也与微生物有关。

随着越来越多的研究揭示不同微生物对健康的影响,一个非常宏大、未被了解的生物学领域正在拉开序幕。这也激发了一批新锐公司去发掘微生物菌群中的信息,力图设计出基于人体微生物菌群中特定“好”细菌的创新疗法。
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 楼主| 发表于 2020-6-25 20:55:31 | 只看该作者
最简单直接的初创疗法——粪便微生物移植(FMT)

最初的微生物组公司采取简单直接的方法来治疗疾病,他们尝试在不健康的肠道消化生态系统上创造一个新的健康的共生生态系统。

这要从20世纪中期开始说起。彼时医学上出现一种相当致命的手术后并发症“难治性腹泻”,当时的抗生素对它毫无作用,死亡率一度高达75%!这常常让医生们束手无策。

就在这时,美国科罗拉多大学医学院外科医生Ben Eiseman和他的同事突发奇想,能否用健康人的粪水对病人进行灌肠以重建病人的肠道微生态环境?这在当时实属不得已而为之。他们跟病人家属沟通后,决定用患者家属的大便制成粪水对患者进行灌肠。结果让人出乎意料,其中3名患者在几天之内奇迹般地康复出院了!

直到20世纪70年代,人们才搞清楚这种“难治性腹泻”就是伪膜性肠炎。它是肠道菌群失调后,难辨梭状芽胞杆菌的疯狂繁殖直接导致。不过,Ben Eiseman医生“以菌治菌”的超前疗法着实让人眼前一亮,这也就是最早的微生物组疗法——粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation,FMT)。

此后的多项研究表明,使用FMT治疗艰难梭菌感染能够达到80%的成功率。这为微生物在疾病病理发生中的重要作用提供了强有力的证据,同时显示出基于微生物的疗法的潜力。

创新升级——从剂型到合成生物学

尽管FMT疗效在临床上已被证实,不过,这类疗法并不完美。以往通过结肠镜或鼻胃管等侵入性的手段进行粪菌移植,对于患者而言并不太友好,同时可能带来一些并发症。临床急需更人性、更方便的给药途径的创新疗法。

对此,不少公司将目光放在灌肠剂上,Rebiotix公司旗下微生物组疗法RBX2660就是其中之一。今年5月,该产品在预防CDI的积极结果成为全球首个获得3期临床试验积极数据的微生物组研究。RBX2660由健康人体中收集的粪便加工而成的产品,不含任何抗生素,旨在帮助患者恢复肠道微生物群落。

口服剂型是另一个受欢迎的创新方向。这也是文章开头提到的口服胶囊CP101为何备受关注的原因。CP101是Finch Therapeutics公司采用创新机器学习算法开发的一款口服肠溶胶囊。据悉,该公司对微生物群进行了冻干处理(传统FMT疗法需要进行冷冻操作),简化了供应链,使医院更容易储藏。在名为PRISM3的关键性2期试验中,CP101达到了主要疗效终点,接受CP101单次给药的复发性CDI患者中74.5%(vs 61.5%)在第8周达到了持续的临床治愈。

除了从健康人体中收集粪便加以利用外,将合成生物学用于编辑肠道菌群也是一个新的思路。这种方法有望产生一种安全且耐受性良好的治疗性细菌,通过转移部分人体器官功能或者创造新的代谢途径,从而达到治疗疾病的目的。

来自Synlogic公司的候选药SYNB1020正是一款可口服的基于大肠杆菌的合成生物,它可以在肠道中补偿功能失调的代谢途径,通过微生物组疗法来达到调节人体代谢的目的。该公司另一款可以替代苯丙氨酸羟化酶(PAH)的口服合成生物药物SYNB1618,也是使用合成生物技术来改造益生菌菌株,使其替代在疾病中损坏或缺失的功能。

从这些在研产品来看,微生物组疗法的领域正在迎来范式的转变。
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 楼主| 发表于 2020-6-25 20:55:45 | 只看该作者
下一个研发重点——微生物与癌症

2019年,发表在Nature Reviews Immunology上的一篇深度综述提出:“基于微生物的疗法的一个研发重点是,澄清微生物与癌症疗法之间的联系。这可能是微生物科学在今后5年中发展最快的方向。”

大量研究表明,肠道微生物组在塑造机体免疫系统功能上扮演着关键角色,肠道微生物能提供特殊的免疫刺激信号来激发外周先天性免疫系统,并诱导炎性细胞因子水平的上升,肠道微生物与宿主免疫系统之间的相互作用主要是由微生物所产生的小分子代谢物所介导的。这一定程度上解释了为何一些癌症患者对免疫检查点抑制剂的反应并不一致。

这一方向令人振奋,同时也吸引了不少大型医药公司的目光。现有的肿瘤免疫疗法已产生了突破性的疗效,如果微生物组疗法能够再次助力,未来将不可估量。

2019年3月,阿斯利康(AstraZeneca)与微生物组公司Seres Therapeutics达成合作,双方将从机理方面去试图理解微生物组学如何增益癌症免疫疗法。2019年5月,Synlogic公司与罗氏(Roche)达成合作,以评估前者使用合成生物学技术设计的双重先天免疫激动剂SYNB1891与罗氏PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab)联合使用能否进一步提高总体免疫反应的强度。

新锐公司领航

目前,微生物组疗法的研发较为火热,新锐公司涌现并受资本青睐。大型生物制药公司如阿斯利康、罗氏、武田(Takeda)、吉利德科学(Gilead Sciences)、诺和诺德(Novo Nordisk)等也纷纷与微生物组疗法新锐公司达成合作。在中国,已有专注于人体微生物组的一些初创公司成立,不过大多以基因测序和微生物组检测分析等上游工作为主。慕恩生物是少数开发微生物疗法的公司之一。

慕恩生物:成立于2015年,由蒋先芝博士领衔创办,致力于建设国际性微生物菌种资源库,并开发极具生物活性的功能微生物及其代谢产物。今年2月,该公司完成数千万人民币的B轮融资。根据慕恩生物公告,该公司已建立了具优势的微生物多样性菌株库和土壤宏基因组DNA样本库,迄今已分离、保存和鉴定了近十万个菌株。据悉,在代谢疾病领域和肿瘤免疫领域,慕恩生物已经与诺和诺德建立了微生态药物研发合作,探索联合用药治疗方案。

Finch Therapeutics:专注用AI开发新型微生物疗法,为存在严重未满足医疗需求的患者提供服务。该公司采用创新的机器学习算法,基于高通量微生物分子数据,反向分析推导构建成功的临床微生物疗法,这类创新疗法是以粪便移植科学为基础的。Finch使用这种以人体为先的微生物学方法,来鉴定和开发具有临床获益的菌株,并将这些微生物群落输入给患者。目前,该公司的先导产品CP101口服胶囊已启动3期临床试验,用于治疗复发性艰难梭菌感染。此外,该公司还与武田制药签署全球合作协议,共同开发另一用于肠易激综合征的微生物产品FIN-524和靶向克罗恩病(CD)的微生物组学药物。

Seres Therapeutics:旨在通过恢复、重建生理性微生物组的功能(恢复细菌的多样性并重建其功能状态平衡)来实现治疗目的。Seres已有多款在研疗法进入临床试验阶段,其候选疗法SER-401旨在通过改变癌症患者的微生物组来增加免疫疗法的功效,目前正在进行针对转移性黑色素瘤患者的1b期临床试验。另一领先的在研疗法SER-109,目前处在针对复发性艰难梭菌感染的3期试验阶段。2019年3月,Seres Therapeutics宣布将与阿斯利康开展一项为期3年的研究合作。

Rebiotix:成立于2011年,专注于利用人体的微生物组治疗具有挑战性的疾病。他们推出的微生物恢复疗法(MRT)就是一种不同于抗生素治疗的全新方法。通过将活的有益微生物重新引入患者肠道,微生物间的竞争关系将帮助恢复“生态平衡”,抑制有害微生物过度繁殖,从而帮助患者恢复健康。该公司开发了一种标准化活体微生物的悬浊液RBX2660,可以帮助重建健康的微生物群。
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 楼主| 发表于 2020-6-25 20:55:53 | 只看该作者
Symbiotix Therapeutics:一家致力于提供创新的口服制剂的开拓性微生物组公司,以改善炎症性肠病、多发性硬化症(MS)和其他严重的免疫介导疾病的患者的生活。目前,该公司正在基于衍生自人类微生物组的分子开发新型的TREG调节疗法。其主打在研产品SYMB-104是一款从脆弱拟杆菌中提取的PSA产品,它能够促进调节性T细胞的生成和抗炎症IL-10的产生。目前在临床前试验中用于治疗IBD,多发性硬化症和其它免疫介导的疾病。

Evelo Biosciences:专注于开发微生物疗法治疗癌症。该公司的药物由微生物菌株组成,被称为单克隆微生物(monoclonal microbials)。这些微生物药物以口服胶囊递送,在通过肠道时与免疫细胞相互作用。2018年5月,Evelo公司正式登陆纳斯达克。目前,该公司主要抗癌药物EDP1503正在进行1/2期临床研究,炎症性疾病治疗候选药EDP1815正在COVID-19中启动临床2/3期试验及针对轻至中度牛皮癣的2期研究。

机遇与挑战

当下,微生物组疗法正在迅速崛起。一方面,使用微生物疗法可以向宿主递送生理浓度的分子,并有望提供一种长期治疗的选择。另外,活细菌能够激发宿主的多种信号通路,可能通过尚未发现的机制来增强治疗效果。目前,在研微生物组疗法针对多种疾病领域,包括感染性疾病,代谢性疾病,中枢神经系统、肿瘤等。

不过,这个领域还有许多未知。比如很多疾病领域,从临床患者身上获得的纵向微生物组样本仍然非常稀少。这些样本,以及与之相关的遗传学、饮食、疾病历史等大数据的缺失,是阻碍科学研究进展的一大障碍。再如,哪些“好的”微生物能够对疾病产生治疗作用,目前研究知之甚少。即便是历史久远的FMT疗法,粪便中哪些成分带来了该疗法的成功还没有得到完全澄清。

即便如此,不少人对这一领域的前景仍然持乐观态度。因为一旦解决了这些问题,微生物组疗法将为我们开辟一个全新的天地。
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