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里程碑!首款降低甘油三酯相关心血管风险的“鱼油”处方药将获批

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发表于 2019-11-16 17:55:27 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
11月14日,Amarin公司宣布FDA专家咨询委员会以16:0的投票结果支持批准Vascepa用于降低心血管风险的新适应症。FDA大多数情况下会遵照专家咨询委员会的决定,因此12月28日有较大可能会对Vascepa此项适应症做出批准上市的决定。也就是说,Vascepa有望成为FDA批准的首款可用于降低高血脂患者LDL-C水平升高之外其他原因所导致的心血管风险的药物。

Vascepa是通过一套严格复杂的纯化工艺从鱼油中分离提取出的高纯度ω-3多不饱和脂肪酸,其中二十碳五烯酸乙酯(EPA)的纯度达到97%。所以Vascepa严格意义上讲并不是普通的鱼油类膳食补充剂,它有效消除了鱼油中的其他杂质,并克服了ω-3多不饱和脂肪酸不稳定的特性,是FDA批准认定的新分子实体,目前已获得多个国际专利。

二十碳五烯酸乙酯结构式

Vascepa最早于2012/7/26被FDA批准上市,作为饮食辅助疗法用于降低严重高甘油三酯血症(TG≥500 mg/dL)成人患者的甘油三酯水平,是FDA批准的首个EPA处方药。在Vascepa之前,FDA曾在2004/11/10批准GSK的一款高纯度鱼油产品Lovaza上市,适应症和Vascepa完全相同。二者不同的地方在于,Lovaza中同时含有EPA和另一种ω-3多不饱和脂肪酸DHA(二十二碳六烯酸)。2014/5/5,阿斯利康一款EPA/DHA产品Epanova也被FDA批准上市,具体销售额未见披露。

Lovaza和Vascepa历年全球销售额

来源:医药魔方NextPharma

从市场表现看,Vascepa当前虽然已经完全挤压了Lovaza的市场,但上市5年来的表现一直是不温不火。不过转折点在2018年7月出现,一项代号为REDUCE-IT的III期研究成功证明了Vascepa可以降低心血管风险,引起轰动。尽管该新适应症尚未正式获批,但是Vascepa的市场销售表现已经提前开始拉升,2019年前3个季度的销售收入已经达到2.85亿美元。Amarin公司多年来波澜不惊的股价也在REDUCE-IT研究成功之后至今已经涨大约500%。

Vascepa季度销售额

来源:Amarin官网

降低心血管风险,为何能让Vascepa一飞冲天?

心血管疾病目前仍是全球人类健康第一杀手。据统计,美国每3个死亡病例就有1个死于心血管疾病,每38秒就有1人死于心血管疾病,仅美国每年因心血管疾病死亡的人数超过80万例,年度治疗费用达到5000亿美元,并且预计未来20年内还会翻倍。

心血管疾病的主要风险因素是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),不过大量的遗传学、流行病学、临床试验和真实世界研究证明,甘油三酯(TG)、脂蛋白同样会增加心血管疾病的风险。大量的一级预防和二级预防研究也证明了,通过他汀类药物治疗使高血脂患者的LDC-C水平达标可以总体降低其25%~35%的心血管疾病风险,但患者仍然有较高的残留心血管风险。

FDA此前尚未批准任何药物用于降低高血脂患者除LDL-C水平升高之外其他原因导致的CV风险。换句话说,对于接受他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂(麦布类药物)或PCSK9抑制剂治疗后LDL-C水平得到控制但TG水平仍然偏高的血脂异常患者,此前并没有什么药物可以用来降低残留的CV风险。

Vascepa此前只是用来降低TG≥500 mg/dL的高血脂患者的TG水平,符合指征的患者人群相对有限。如果Vascepa能被FDA正式获批用来降低TG导致的心血管风险,这一事件将堪称他汀之后降血脂领域的最重大突破,代表着“降TG可以降低心血管风险”这一理念首次得到FDA认可,甚至会深刻影响到心血管疾病一级预防的临床实践。
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 楼主| 发表于 2019-11-16 17:55:41 | 只看该作者
REDUCE-IT研究意义重大:首次证实降低TG可以降低心血管风险

鱼油降低心血管疾病风险的说法,最早源于有人发现以鱼类为主食的爱斯基摩人发生心血管疾病的比例非常低,由此催生了一个300亿美元的“深海鱼油”保健品市场。

但是,鱼油类产品(n-3脂肪酸)“降低心血管风险,预防心脏病”的功效并未得到充足临床试验数据的支持。之前除了GISSI研究、JELIS研究外,有多项涉及上万人的大型心血管结局III期研究失败,如下图所示。

在这种情况下,REDUCE-IT研究的成功就显得来之不易了。

REDUCE-IT研究纳入8179例正在接受他汀类药物治疗但心血管事件发生风险仍升高的成人患者,其中71%有确诊的心血管疾病,29%伴有糖尿病和其他心血管风险因素。基线时患者的空腹甘油三酯水平为135~499mg/dL(1.52~5.63mmol/L),LDL-C水平为41~100mg/dL(1.06~2.59mmol/L),随机分为2组,在他汀治疗基础上分别接受Vascepa(2g,每日2次)或安慰剂,中位随访时间4.9年,主要复合终点(五点MACE)事件包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、冠状动脉血运重建或不稳定心绞痛。关键次要复合终点(三点MACE)事件包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中。

结果表明,与安慰剂相比,Vascepa治疗组的TG水平显著降低,同时将主要复合终点的心血管事件风险显著降低了25%(五点MACE发生率 17.2% vs22%,HR 0.75,P=0.00000001),将关键次要复合终点的心血管事件风险显著降低了26%(三点MACE发生率11.2% vs14.8%,HR 0.74,P=0.0000006)。另外,Vascepa还将心血管死亡、心脏病发作(致命/非致命)和卒中(致命/非致命)的风险分别降低了20%、31%和28%。安全性方面,REDUCE-IT试验不良事件的整体发生率与他汀类+Vascepa或他汀类+安慰剂治疗相近。

来源:NEngl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1812792.

总之,REDUCE-IT研究证实了Vascepa能在他汀类药物背景治疗降低25%-35%心血管风险的基础上再进一步降低25%的心血管风险,这个结果好于以往的任何疗法。也是首次在高甘油三酯血症患者群体证实EPA可以作为他汀类药物的补充。

来源:Amarin官网

哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院的DeepakL. Bhatt教授认为:“REDUCE-IT试验为他汀治疗后仍然存在高心血管风险、TG升高的患者设定了新的治疗标准,这可能是自他汀类药物以来心血管风险预防研究的最大进展。”

专家支持Vascepa背后,尚有争议

REDUCE-IT研究的成功引起轰动,加上其他多项鱼油类产品心血管结局临床试验遭遇失败,引发了业内的大量讨论。比如,REDUCE-IT研究之所以成功,是因为试验用药物Vascepa是高纯度EPA,而不是其他研究所用的EPA/DHA混合物,更不是市面上销售的普通鱼油保健品。而且REDUCE-IT研究用到了每日4g的最高剂量。

争议最多的一点,还是REDUCE-IT研究中安慰剂的使用。有专家认为,REDUCE-IT研究的安慰剂使用的是矿物油,虽然外观和黏度上与EPA接近,但是矿物油会抑制背景药物他汀的吸收,且有促炎作用,间接造成了安慰剂组LDL-C水平升高,从而对安慰剂组的心血管结局不利,因此抬高了Vascepa治疗组的获益。

FDA药品评价与研究中心内分泌和代谢产品办公室副主任 John Sharretts在此次咨询会议前的概要文件中就已指出,FDA正在检测矿物油是否会影响他汀药物的吸收,进而影响干扰了REDUCE-IT研究中Vascepa治疗组的结果。不过Sharretts承认FDA自己的这个研究尚无定论。

在第3季度业绩的投资人沟通电话会上,Amarin公司CEO John Thero在回复矿物油相关质疑时也显得轻描淡写,他认为即便是矿物油会有抑制他汀药物吸收的作用,对试验结果的影响也是完全可以忽略的。FDA的探索性研究提示这种效应是微乎其微的,不可能会改变Vascepa治疗具有心血管获益的总体结论。

会议前,资本市场似乎也达成了共识,即便使用矿物油会对安慰剂组的数据不利,但也不足以将Vascepa降低心血管风险的获益抬高到25%,即便是在校正矿物油对心血管风险3%的影响之后,Vascepa也能带来降低22%风险的获益。因此FDA更大可能是会要求Amarin额外开展一项小型研究,以证明矿物油和他汀药物的相互作用或对他汀药物的影响。

尽管有所争议,未来还需要更多的临床研究对REDUCE-IT研究的结果进行验证,但如今被FDA专家16:0推荐支持,Vascepa还是有较大希望给降脂领域带来突破,我们静待佳音。

原标题:里程碑!FDA专家16:0投票支持,首款降低甘油三酯相关心血管风险的“鱼油”处方药即将获批
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