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药品“有条件批准”尚欠东南西北风

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发表于 2019-10-19 10:37:45 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
原创:Jason Wang

前段时间,多个国产创新型抗肿瘤药的接连获批,让业内小伙伴们一片欢欣鼓舞、此起彼伏。但细心的小伙伴会发现,几个炒得最热的 PD-1 单抗,国家局(NMPA)发放的其实都是「有条件批准」。

所谓有条件批准,一般是为满足临床需求,根据有提示意义但尚不稳健的临床试验数据所给予的一种临时性批准,后期还需要申请人提交确证性临床试验资料,再判定是否给予正规的完全批准。所以从某种程度上说,有条件批准亦可以看作是一种加速批准(《药品注册管理办法》(修订草案征求意见稿)也提到了这一点)。

既然是「有条件」批准,那好事者不禁要问,如果后期的确证性临床试验表明「条件」未被满足,或相关各方对「条件」是否被满足有争议时,该如何处理呢?也许有人会说,撤销「有条件批准」不就万事大吉了?但历史上一起著名的撤销「有条件批准」的案例告诉我们,事情恐怕远没有那么简单 ……

Avastin 被撤销治疗晚期乳腺癌(一线)

Avastin(图片来源:Medscape 网站)

Avastin(贝伐珠单抗,商品名:安维汀)是罗氏(Roche)旗下基因泰克公司(Genentech)的一种单抗药。2004 年 2 月 26 日,Avastin 首次获得美国 FDA 批准,适应症为与其他化疗药物联合使用、治疗晚期大肠癌。此后,该药陆续获批新的适应症,用于治疗非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌等。

首次申请乳腺癌适应症未获批

2006 年 5 月 23 日,Genentech 向 FDA 提交补充申请,希望能增加新的适应症,将 Avastin 与紫杉醇类化疗药物联用,一线治疗晚期乳腺癌。为此,Genentech 向 FDA 提交了临床试验 E2100 的资料。

E2100 是一项随机、对照、开放标签、多中心、III 期临床试验,考察 Avastin 与紫杉醇联用、或单用紫杉醇,一线治疗晚期乳腺癌的临床疗效和安全性。这项临床试验包括 722 名患者,首要研究终点为无进展生存期(PFS),次要研究终点为总生存期(OS)和客观应答率(ORR)。研究结果显示,Avastin 组的 PFS 和 ORR 均有明显改善,其中 PFS 延长 5.5 个月,但 OS 与对照组相比并没有显著性差异(见下表)。

2006 年 9 月 11 日,Genentech 发布公告称,公司收到了 FDA 的完全回应函(CRL),FDA 要求 Genentech 就上述申请提供更多的疗效和安全性数据。2007 年 8 月,Genentech 向 FDA 提交了补充资料。

2007 年 12 月 5 日,FDA 下属的药品审评和研究中心(CDER)将相关临床试验的资料提交给了 FDA 的肿瘤药物顾问委员会(ODAC)。结果 ODAC 以 5 票反对、4 票赞成、0 票弃权的投票结果,反对批准(这里指的是完全批准)将 Avastin 与紫杉醇联用,一线治疗晚期乳腺癌。

申请加速批准获批

但 Genentech 并不死心。2008 年 2 月 20 日,Genentech 向 FDA 再次提出申请,希望能基于上述临床试验的数据,加速批准 Avastin 与紫杉醇联用、一线治疗晚期乳腺癌的适应症。

Genentech 同时承诺,获得加速批准后将继续进行 2 项已经开始的临床试验(AVADO 和 RIBBON1)。FDA 经过评估后,于 2008 年 2 月 22 日(也就是 Genentech 提出加速批准申请后两天)给予了此项加速批准。FDA 在批准时强调,如果申请人后续不能提交确证性临床试验数据,或后续试验不能证明确实的临床益处,FDA 有权撤销此项加速批准。

备注:「加速批准」(accelerated approval)是美国 FDA 于 1992 年起开始实施的一种审批程序,是在临床需求尚未被满足、部分临床试验数据提示候选药物可能带来临床益处的情况下,给予候选药物的有条件批准,申请人后续还需要提交确证性临床试验资料,以证明候选药物具有确实的临床益处。
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 楼主| 发表于 2019-10-19 10:38:00 | 只看该作者
确证试验难以证明临床益处

Genentech 承诺继续进行的 2 项临床试验中的 AVADO 试验是考察 Avastin 和多西他赛联用,或单用多西他赛,一线治疗晚期乳腺癌。另外一项试验 RIBBON1 是考察 Avastin 和化疗药(多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、或卡培他滨)联用,或单用化疗药(多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、或卡培他滨),一线治疗晚期乳腺癌。与 E2100 类似,这两项临床试验的首要研究终点仍为 PFS,次要研究终点仍为 OS 和 ORR。

这两项临床试验都是随机、对照、双盲的试验。2009 年 11 月 16 日,也就是获得加速批准大约 21 个月以后,Genentech 向 FDA 提交了这两项试验的数据(结果见下表)。

从试验结果不难看出,Avastin 组和对照组的 PFS 虽有统计学差异,但 Avastin 的加入使 PFS 的延长非常有限(0.8-2.9 个月)。2010 年 7 月 20 日,ODAC 以 12∶1 的投票结果,建议撤销 Avastin 与紫杉醇联用、一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。而彼时,全美已经有约 17,000 名乳腺癌患者正在接受 Avastin 的治疗。

得知 ODAC 的投票结果后,Genentech 于 2010 年 8 月 16 日向 FDA 提交了一份补充资料,言称会进行一项补充研究,以考察 Avastin 与紫杉醇联用,对具有哪些生物标记物(biomarker)的亚组(subgroup)患者更有临床益处。但 CDER 综合评估了各项资料后,仍然认为应该撤销 Avastin 与紫杉醇联用、一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。

FDA 听证会仍然建议撤销 Avastin 加速批准

2010 年 16 日,CDER 向 Genentech 发送了「听证机会通知书」(NOOH),告知其有权就 CDER 的结论(撤销加速批准)申请进行听证。

听证会并没有什么出人意料的结果。两项确证性临床试验(AVADO 和 RIBBON1)的数据显示,Avastin 组的 PFS 延长虽然有统计学意义,但与对照组相比延长得非常有限,而大家普遍看重的 OS 并没有延长(AVADO 试验中 OS 甚至有缩短的趋势),而且在试验中,Avastin 组的不良反应发生率和严重程度,均明显高于对照组。

最终,独立委员会以 6∶0 的投票结果,认定 Avastin 的两项确证性临床试验 AVADO 和 RIBBON1 没能证实其在晚期乳腺癌一线治疗中的临床益处,建议撤销其加速批准。

争论依旧持续不断

虽然独立委员会压倒性的投票结果看似让一切尘埃落定,但 Genentech 提出的一些问题,仍然引起了非常广泛的关注。比如,Genentech 提出,在临床试验 E2100 中,PFS 延长 5.5 个月被 CDER 认为是有临床价值的,而在后来的 AVADO 和 RIBBON 1 试验中 PFS 延长一、两个月且有统计学意义却被 CDER 认为不具有确实的临床益处,那么 FDA 可否给出一个量化的标准,PFS 到底延长到多长才会被认为是具有确实的临床益处的?而 FDA 的答复则很含糊,只说 FDA 对此种精确量化也没有太多经验,FDA 希望看到的是后续确证性临床试验也能展现出像试验 E2100 中那样的 PFS 延长,同时安全性和 OS 不能更差。

Genentech 还争辩说,欧洲药品监管机构 EMA 已经于 2007 年 2 月(即 Avastin 获得 FDA 加速批准之前)对 Avastin 与紫杉醇联用、一线治疗晚期乳腺癌给予了完全批准。对此,FDA 的答复是,历史上 FDA 就药品审批与 EMA 有过多次意见不一致的例子。FDA 与 EMA 分处不同的法规体系下,而且医学问题在专业人士中有不同意见,也是非常正常的现象。FDA 的决定是基于它所处的法律体系和它得到的数据而做出的。

FDA 同时指出,英国国家卫生与临床优化研究所(即 NICE)在 2011 年 2 月发布的临床指南中,也不推荐 Avastin 与紫杉醇类药物联用、一线治疗晚期乳腺癌。

Genentech 还提出,美国国家综合癌症网络(即 NCCN)在 2010 年的临床指南中,推荐 Avastin 与紫杉醇联用、一线治疗晚期乳腺癌。FDA 对此的答复是,FDA 的 ODAC 比 NCCN 更熟悉相关的这几项临床试验,因而更有资格据此作出相关的审批建议,而 NCCN 的指南/建议,并不都是基于严格的随机、对照临床试验给出的,其中对 Avastin 治疗乳腺癌的推荐,就属于 2A 级推荐,而 2A 级推荐是指依据较低级别的证据给出的推荐。而且 NCCN 乳腺癌小组的成员中,有将近三分之一接受过 Genentech 的经济资助,而这在 ODAC 是不可现象的。
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 楼主| 发表于 2019-10-19 10:38:12 | 只看该作者
NCCN证据分级:

会场以外的声音

会场内双方唇枪舌剑寸步不让,会场外也是你方唱罢我登场好不热闹。在听证会当天,一位名叫 Christi Turnage 的护士(也是乳腺癌患者)在会场外现身说法,用自己的亲身经历证明,Avastin 联合紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌是安全有效的。她还准备了一份 9500 多人签名的请愿书,要求 FDA 保留 Avastin 治疗乳腺癌的加速批准。但 FDA 轻松化解了挑战:不是经过严格的随机、对照临床试验,很难证明在患者身上看到的「效果」,是不是 Avastin 带来的,因为几乎所有患者都在同时使用着多种治疗药物。

Avastin 的加速批准撤销与否,同样牵动第三方机构的神经。有患者和医生担心,FDA 撤销批准会影响保险机构的报销政策,而没有了保险机构的报销,每年八、九万美金的用药费用是绝大多数患者难以承受的。虽然听证会结束的转天,美国最大的公立医疗保险机构 Centers for Medicare & Medicaid Services(CMS)就宣布,只要医生继续给乳腺癌患者处方 Avastin,他们就会继续予以报销。但三个月以后,以 Blue Shield of California 为首的几家私营保险机构就陆续撤销了对 Avastin 治疗乳腺癌的报销。

最终撤销加速批准

2011 年 11 月 18 日,时任 FDA 局长 Margaret A. Hamburg 在综合考量了各方意见之后,签署了一份长达 69 页的决定书,最终撤销了 Avastin 与紫杉醇联用、一线治疗晚期乳腺癌的加速批准。而这,距离 Avastin 获得此项加速批准,已经过去了将近45个月。

一切都尘埃落定之后,人们开始总结、反思。在这一案例中,媒体,受到了批评。大众媒体在报道有关新型抗肿瘤药的新闻时,往往过于强调甚至夸大药品的正面信息,而对负面信息往往关注不够。媒体总是报道乳腺癌几乎被「战胜」的案例,却很少提到有的患者只用了 4 次药就因为消化道穿孔的不良反应而死亡。

在 Avastin 案例中,很多晚期乳腺癌患者哭诉说,自己生命中被延长的一个月,对她们而言价值相当于正常人的一年甚至更长,所以 Avastin 的乳腺癌适应症不应该被撤销。但显然她们不理解什么是「加速批准」(有条件批准),不了解药品的疗效和安全性是如何被考量的,更不知道在多项临床试验中患者的 OS(总生存期)其实并没有延长。

中国的「有条件批准」

目光转回国内,我们不难看到,药品在中国的「有条件批准」还远未到「万事俱备,只欠东风」的时候。

国内法规暂无相关程序

首先,国内目前尚无官方颁布的有关授予、转正和撤销「有条件批准」的法规和详细具体的操作程序。

而在这样的前提下,居然已经有多种进口和国产新型抗肿瘤药依据非随机、非对照的单臂临床试验获得了「有条件批准」并已经投入临床使用,其中有一家国产的 PD-1 单抗甚至因为不良反应明显但发生机制尚不明确却获得批准上市而在业内引起广泛热议,不禁让人倍感困惑。

标识不清晰

而从药品批准文号和产品包装上,也很难看出这些药品的「有条件批准」和正规的完全批准有何不同,也看不出医生和患者在使用这些「有条件批准」的药品时有哪些需要专门注意的事项。

虽然最近发布的《药品注册管理办法》(修订草案征求意见稿)中,「附条件批准」赫然在列,但短短一节五条的描述依然非常粗线条。可以预见,未来会有越来越多的「有条件批准」申请涌向 NMPA,法规的透明和细化是迫在眉睫的行业需求。
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 楼主| 发表于 2019-10-19 10:38:24 | 只看该作者
风险防范准备不充分

其次,对授予和撤销「有条件批准」所可能造成的关联反应,相关机构可能也尚未做好充分准备。

就拿医保来说,目前业内对国产 PD-1 单抗能否通过谈判降价进入国家医保目录众说纷纭。但争论各方其实都忽略了一点——几家国产 PD-1 单抗获得的都是「有条件批准」,即这几种药品的临床疗效和安全性尚需进一步的、更大规模的确证性临床试验予以证实。

如果让这样疗效和安全性尚存在很大不确定性的药品进入国家医保目录、消耗巨额医保资金(几种国产 PD-1 单抗均价格昂贵),除了医保资金管理部门会觉得得不偿失,恐怕还会让那些自家产品已经获得了 NMPA 完全批准(而不是「有条件批准」)、却还不能进入国家医保目录的厂家喷一口老血,仰天长叹一声「说好的公开、公平、公正呢」!?但如果国家医保不能对这些药品给予足够的支持,又如何面对已经被媒体口中的「救命药」搞得望眼欲穿的患者群体和当前上下一心的舆论环境呢?

所以,监管部门或许可以考虑,在药品说明书和包装盒上,醒目标识此产品目前是「有条件批准」,尚需要进一步的临床试验确证其临床疗效和安全性,未来不排除「有条件批准」被撤销的可能性。这样,医生和患者都能尽早做好心理准备,也避免日后的纠纷。

同时,监管机构还应该通过某种方式提醒医生和患者协助收集相关药品信息,以便为更进一步的监管决策提供支持。这一点可以参考 EMA 的做法,在需要进一步监控的药品的说明书上,添加一个黑色的倒三角形▼及相关说明,以提醒医生和患者。

O 药(Opdivo)和 K 药(Keytruda)在欧洲获批时,说明书上就都标记了这个黑色倒三角形▼。美国 FDA 也于 2019 年年初发布了指导原则的更新版本,详述在获得、转正和撤销加速批准时,在药品说明书和包装标签上如何体现相关信息,并给出了例子。而 K 药在美国获批恶性黑色素瘤的适应症时,说明书上除了注明此适应症是基于「加速批准」程序而获批的,还注明此药品对患者「生存期或疾病相关症状的改善,尚未建立」。

K 药在欧洲获批的药品说明书上的「黑三角」

K 药在美国获批的药品说明书

此外,目前国内新型抗肿瘤药的生产厂家里也有同时申请在欧美注册上市的。我们当然希望不会发生「中国首批、欧美遭拒」的尴尬剧情,但理论上这种可能性是存在的。万一在「有条件批准」期间,相关申请在欧美遭到拒绝,届时希望 NMPA 能及时拿出令公众信服的评估程序和结论来。

除了上边提到的种种,监管机构或许还应该认真考虑借鉴美国 FDA 的经验,建立有关「有条件批准」的听证机制,并制定适当的利益冲突公开机制。毕竟,涉及「有条件批准」的,往往都是关系公众健康重大问题的产品,行业和公众期待平等对话、渴望公开透明的热情和诉求是不容忽视的。
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 楼主| 发表于 2019-10-19 10:38:36 | 只看该作者
参考文献:

1. Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products Approved Under the Accelerated Approval Regulatory Pathway. FDA. 2019

2. The Rise and Fall of a K Street Renegade. WSJ. 2017

3. Medicines under additional monitoring. EMA. 2013

4. Decision of the commissioner. Proposal to withdraw approval for the breast cancer indication for AVASTIN (Bevacizumab). FDA. 2011

5. FDA Avastin hearing. Modified full transcript. FDA. 2011

6. The Avastin story. The New England Journal of Medicine. 2011

7. Pushing the envelope. Nature Biotechnology. 2011

8. Japan’s view on Avastin (bevacizumab) for breast cancer indication. PMDA. 2011

9. NCCN breast cancer panel reaffirms current position and recommendation regarding the use of bevacizumab in metastatic breast cancer. NCCN. 2011

10. Bevacizumab in combination with a taxane for the first-line treatment of metastatic breast cancer. N.I.C.E. 2011

11. Avastin and the FDA’s culture of risk aversion. Scott Gottlieb. 2011

12. The FDA Is Evading the Law. Scott Gottlieb. 2010

13. Regulatory decision to withdraw Avastin (bevacizumab) first line metastatic breast cancer indication. FDA. 2010

14. European Medicines Agency completes its review of Avastin used in breast cancer treatment. EMA. 2010

15. 药品注册管理办法(修订草案征求意见稿). NMPA. 2019

16. 特瑞普利单抗注射液(CXSS1800006)申请上市技术审评报告. CDE. 2019

17. 信迪利单抗注射液(CXSS1800008)申请上市技术审评报告. CDE. 2019

18. 注射用卡瑞利珠单抗(CXSS1800009)申请上市技术审评报告. CDE. 2019

19. 帕博利珠单抗注射液(JXSS1800002)申请上市技术审评报告. CDE. 2018

20. 临床急需药品有条件批准上市的技术指南(征求意见稿). NMPA. 2017
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